El Río Santiago atraviesa en El Salto y Juanacatlán una de las regiones industriales más importantes de Jalisco. Desde la segunda mitad del siglo XX, la expansión del Corredor Industrial Ocotlán–El Salto convirtió al río y a varios de sus afluentes en receptores de descargas industriales, aguas residuales urbanas, residuos agropecuarios y otros contaminantes. Un inventario oficial realizado en 2006 identificó 305 fuentes de contaminación en cuatro municipios de la cuenca, de las cuales 271 eran industriales. Estudios posteriores documentaron metales pesados, compuestos orgánicos tóxicos, contaminación microbiológica y cientos de sustancias químicas en el sistema hídrico. Las comunidades de El Salto y Juanacatlán han denunciado durante décadas afectaciones al agua, aire, salud y formas de vida. Organismos de derechos humanos estatales, nacionales e internacionales han reconocido la gravedad del caso. A pesar de nuevas inversiones y programas de saneamiento entre 2025 y 2026, la contaminación persiste y el territorio continúa sometido a presión industrial, urbana e infraestructural.